Đây là trường hợp một nuclêôtit khác mã ban đầu được lắp sai vào DNA khi nhân đôi, nhưng sự có mặt của nó không làm thay đổi "nghĩa" của bộ ba do tính thoái hóa (degeneracy) của mã di truyền, nên vẫn được dịch mã thành vẫn amino acid như ban đầu. Trường hợp này cũng được gọi là đột biến câm.
Chẳng hạn sáu bộ ba ở DNA là: TCT, TCC, TCA, TCG, AGT và AGC đều mã hoá xêrin, thì mỗi đột biến nào làm biến đổi bộ ba vẫn trong phạm vi sáu bộ ba nói trên thì đột biến đó là trung tính. Đặc điểm này đã được Francis Crick gọi là "wobble" nghĩa là "lắc lư" linh hoạt, đảm bảo cho "an ninh" của mật mã di truyền.[15] Do đó, loại đột biến này không có hiệu quả kiểu hình.[7][16]
Thay thế amino acid tương tự
Đây là trường hợp đột biến sai nghĩa, nhưng amino acid "sai" lại có chức năng tương tự như amino acid "đúng" gốc ban đầu, thì có tác giả gọi amino acid "sai" được thay thế đó là amino acid trung tính (neutral amino acid) và đột biến gây ra cũng là đột biến trung tính như đã trình bày ở mục trên.[17]
Ngoài ra, một đột biến là trung tính hay không, còn phụ thuộc vào vị trí của amino acid bị "sai": nếu nó xảy ra trong một khu vực cấu trúc quan trọng hoặc trong vị trí hoạt động của prôtêin, thì một đột biến câm lại không im lặng nữa và có thể làm bất hoạt hoặc thay đổi đáng kể chức năng của prôtêin bị đột biến. Ngược lại một đột biến sai nghĩa mà xảy ra trong một khu vực không quan trọng hoặc ở vị trí nào đó không ảng hưởng đến hoạt động chức năng của prôtêin, thì nó vẫn được coi là đột biến trung tính hoặc gần như trung tính và tồn tại lâu dài trong quần thể một cách ngẫu nhiên theo thời gian.[18]
